Năm 10 tuổi, Hồng Nhung thi tuyển vào đội Họa mi của Cung Văn hóa Thiếu nhi Hà Nội và trở thành thành viên của đội Họa mi.

Năm 11 tuổi, Hồng Nhung được tới Đài Tiếng nói Việt Nam thu âm bài hát đầu tiên: "Lời chào của em" (Nghiêm Bá Hồng) và biểu diễn trong Đội nghệ thuật Măng non Hà Nội. Bản thu âm đó được gia đình Hồng Nhung lưu giữ đến tận bây giờ và vẫn được cả gia đình thi thoảng mang ra nghe lại.

Sau đó, Hồng Nhung trở thành đại diện thiếu nhi của Hà Nội được đi lưu diễn nước ngoài, trở thành giọng hát thiếu nhi được yêu mến tại Hà Nội lúc bấy giờ.

Năm 15 tuổi, cô đoạt Huy chương vàng "Hội diễn chuyên nghiệp toàn quốc" tại Hải Phòng với "Diều ơi cho em bay" của Nguyễn Cường. Gặp gỡ nhạc sĩ Dương Thụ và được ông dìu dắt vào nghề.

Khoảng hơn 1 năm sau, Hồng Nhung gặp nhạc sĩ Quang Vinh, gia nhập Đoàn ca nhạc nhẹ Trung ương và bắt đầu bước vào con đường ca hát chuyên nghiệp rồi nhanh chóng trở thành một hiện tượng nhạc trẻ bấy giờ.

Năm 1984, lần đầu tiên được cử đi dự “Liên hoan nghệ thuật quốc tế” ở nước LiBi.

Năm 1987, được chọn đi thi "Giọng hát hay Hà Nội", lúc đó cô mới học năm thứ nhất hệ trung cấp ở Trường nghệ thuật Hà Nội và giành giải nhất với ca khúc "Nhớ về Hà Nội". Đây là một bước ngoặt quan trọng trong sự nghiệp ca hát của cô.

Tháng 9 năm 1991, Hồng Nhung đoạt giải nhất "Đơn ca nhạc nhẹ toàn quốc lần thứ 2" với các ca khúc "Hãy đến với em" (Duy Thái), "Vì sao anh không đến" (Từ Huy) và "Nothing Compares to You" (Sinéad O'Connor).

Khi 20 tuổi theo bố vào Thành phố Hồ Chí Minh, Hồng Nhung may mắn gặp gỡ nhạc sĩ Trịnh Công Sơn và tạo nên một mối nhân duyên âm nhạc vô cùng đẹp và cũng là bước ngoặt lớn làm thay đổi cuộc đời âm nhạc của Hồng Nhung, có ảnh hưởng mạnh mẽ đến cá tính âm nhạc và con đường âm nhạc của Hồng Nhung.

Năm 1988, ra mắt album đầu tiên "Tiếng hát Hồng Nhung" (Nhà xuất bản âm nhạc & DIHAVINA), album này được tái bản nhiều lần. Chính thức gia nhập Đoàn ca múa nhạc nhẹ Trung ương và trở thành một trong những ca sĩ nhạc nhẹ hàng đầu Việt Nam liên tục biểu diễn trên các sân khấu ca nhạc, trên vô tuyến truyền hình và chiếm được cảm tình của khán giả.

Năm 1989, biểu diễn tại liên hoan nhạc nhẹ ở Berlin, Cộng hòa Dân chủ Đức và biểu diễn tại Festival thế giới lần thứ 19 tại Triều Tiên.

Những năm thập niên 90

Năm 1990, lưu diễn tại Iraq.

Năm 1991, lưu diễn tại Trung Quốc và Singapore đồng thời thực hiện album “Sao anh không đến” với 5 ca khúc Việt Nam và 4 ca khúc nước ngoài.

Năm 1992, lưu diễn tại Nga, BaLan, Hàn Quốc, Trung Quốc và gặp gỡ nhạc sĩ Trịnh Công Sơn và bắt đầu hát nhạc Trịnh Công Sơn bằng phong cách mới, tạo ấn tượng mạnh.

Năm 1993, tham gia chương trình Duyên dáng Việt Nam 1. Album nhạc Trịnh Công Sơn đầu tiên mang tên “Bống bồng ơi” gây xôn xao giới yêu nhạc, thổi luồng gió mới cho dòng nhạc Trịnh và mở ra trang mới trong sự nghiệp ca hát của Hồng Nhung.

Năm 1995, phát hành album thứ tư "Chợt nghe em hát" – được coi là album chủ đề đầu tiên của nhạc Việt với các sáng tác lần đầu tiên được ra mắt của hai nhạc sĩ Lã Văn Cường và Trần Quang Lộc. Thành danh với hit "Có đôi khi" lọt top ten trên Bảng xếp hạng Làn Sóng Xanh.

Năm 1997, Hồng Nhung phát hành music video “Đóa hoa vô thường”. Ngoài phần âm nhạc xuất sắc thì điểm nhấn độc đáo là MV được dàn dựng thành một câu chuyện có mở kết hoàn chỉnh. Đây là một bước tiến so với thời điểm bấy giờ khi mà các MV lúc đó được dàn dựng không hề có ý tưởng. Phần lớn các ca sĩ trong MV thời đó chỉ đi lại hay đứng một chỗ hát vô cùng nhàm chán. “Đóa hoa vô thường” xứng đáng là một trong những MV đỉnh cao của nhạc nhẹ Việt Nam.

Năm 2002, là ca sĩ Việt Nam đầu tiên được mời tham dự Liên hoan âm nhạc Châu Á tổ chức thường niên ở Singapore cùng Trần Mạnh Tuấn với các ca khúc “Inh lả ơi”, “Ngày không mưa”, “Ru tình”, “Hồ trên núi”. Hợp tác với nhạc sĩ Craig Armstrong thu âm nhạc phim "The Quiet American" của Mỹ cũng như nhận được một vai "khách mời" trong phim. Nam diễn viên chính trong phim, Michael Caine đã được đề cử giải Oscar "Nam diễn viên chính xuất sắc".

Năm 2003, Hồng Nhung là một trong những giọng ca được lựa chọn để thể hiện ca khúc "Vì một thế giới ngày mai", bài hát chính thức của SEAGAMES 22 tổ chức tại thủ đô Hà Nội.

Hồng Nhung đã khẳng định được tên tuổi và có chỗ đứng trong nền nghệ thuật nước ta. Cô được khán giả, báo chí cũng như giới chuyên môn, đồng nghiệp công nhận là Diva của làng nhạc Việt bên cạnh Thanh Lam, Mỹ Linh, Trần Thu Hà.

Với kỹ thuật thanh nhạc điêu luyện và kinh nghiệm biểu diễn, cô luôn được chọn làm người hướng dẫn cho các thí sinh trong các cuộc thi ca hát như ''Vietnam Idol, Giọng hát Việt''

Năm 2011, cô là giám khảo cuộc thi ''Sáng bừng sức sống'', một chương trình truyền hình thực tế tìm kiếm nhóm nhạc nữ Việt Nam.

Năm 2013, Hồng Nhung đảm nhiệm vị trí một trong 4 huấn luyện viên (cùng Quốc Trung, Đàm Vĩnh Hưng và Mỹ Linh) của chương trình truyền hình "Giọng hát Việt mùa 2".[38]

7/2014, cô cùng nhiều sao Việt đã đồng hành cùng Trung tâm Giáo dục Thiên nhiên (ENV) trong chiến dịch "Tôi ủng hộ bảo vệ động vật hoang dã" với chủ đề "Cùng hành động vì các loài gấu của Việt Nam - Chấm dứt nạn nuôi nhốt gấu" nhằm để ngăn chặn tình trạng săn bắn, buôn bán và tiêu thụ động vật hoang dã.[30]

9/2014, Hồng Nhung có mặt ở Nam Phi từ ngày mùng 8 với tư cách là một đại biểu của đoàn Việt Nam sang quốc gia này để tìm hiểu nạn thảm sát tê giác và những hậu quả của nhu cầu tiêu thụ sừng tê tại các quốc gia châu Á, trong đó có Việt Nam.[29]

Năm 2014, 2015 cô làm giám khảo cuộc thi ''Tuyệt đỉnh tranh tài''. Cuộc thi dành cho những ca sĩ chuyên nghiệp thử sức trong các thể loại âm nhạc khác nhau.

12/9/2015, Hồng Nhung và Hà Anh Tuấn là nghệ sĩ được mời tham gia Chương trình bảo vệ loài tê giác theo lời mời của tổ chức Rhinos Foundation.[39]

Chiều 16/11/2016 tại Hà Nội, Hồng Nhung cùng Thanh Bùi và Xuân Bắc đã gặp gỡ hoàng tử William để trò chuyện về vấn đề bảo vệ động vật hoang dã, đặc biệt là tê giác.[40]

Ngày 30 tháng 5 năm 2017, Hồng Nhung cùng Thu Minh, Đoan Trang, Thảo Trang, Trà My Idol, Trương Quỳnh Anh tham gia dự án cộng đồng của Trang Pháp nhằm nâng cao nhận thức và tìm giải pháp bảo vệ trẻ em khỏi nạn ấu dâm.

2017: Phố à, phố ơi...

Ngày 16 tháng 12 năm 2017, cô tổ chức buổi họp báo chính thức ra mắt album phòng thu thứ 11 có tựa đề Phố à, phố ơi... tại Thành phố Hồ Chí Minh. Trong buổi họp báo còn có sự góp mặt của Hoa hậu Hoàn vũ 2007 Riyo Mori và Vũ Cát Tường.

2018

Ngày 6 tháng 5 năm 2018, Hồng Nhung tham gia chương trình The Oriental Mood của Trần Mạnh Tuấn và Nguyên Lê tại nhà hát VOH Music One, TpHCM[41]. Với vai trò là khách mời, cô đã biểu diễn ca khúc "Bèo dạt mây trôi"[42]. Ngày 26 tháng 5 năm 2018, nhân dịp sinh nhật lần thứ 50 của Thái tử Frederik, cô được mời dự tiệc tại cung điện Christiansborg, Copenhagen Đan Mạch[43]. Ngày 20 tháng 6 năm 2018, sự kiện hưởng ứng Ngày hội âm nhạc diễn ra tại Hà Nội do Đại sứ Ý Cecilia Piccioni tổ chức. Trong sự kiện, cô đã thể hiện "Voi che sapete" (Mozart) và "Nhớ mùa thu Hà Nội"' (Trịnh Công Sơn) dưới phần đệm đàn của Đăng Quang[44].

2019

Ngày 1 tháng 3 năm 2019, Hồng Nhung tham gia Chương trình Ánh dương mùa xuân để chào mừng nhà lãnh đạo Kim Jong-un do Nhà hát Ca múa nhạc Việt Nam thực hiện[45]. Trong chương trình, cô đã song ca "Hạ trắng" cùng Quán quân Sao Mai 2017 dòng nhạc nhẹ Thu Thủy trong vào đúng dịp kỷ niệm 80 năm ngày sinh của nhạc sĩ Trịnh Công Sơn[46]. Ngay sau đó, Tổng bí thư Nguyễn Phú Trọng yêu cầu thể hiện thêm một tác phẩm khác. "Tôi nghĩ nhạc Trịnh là tài sản quý giá của người Việt, vì thế, tôi hy vọng được giới thiệu nét đẹp này tới ông Kim Jong-un"[47].